โดย มะเร็งวิทยาสมาคมแห่งประเทศไทย


การรักษาแบบมุ่งเป้า (Targeted therapy) & ยาระบบภูมิคุ้มกัน (Immunotherapy)

Naiyarat Prasongsook, M.D.

Posted: 12/10/2559

     การรักษามะเร็งในปัจจุบันมีวิวัฒนาการในการรักษาและมียากลุ่มใหม่เกิดขึ้นนอกเหนือไปจากยาเคมีบาบัด ยากลุ่มใหม่ที่มีหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ที่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคมะเร็งคือ ยารักษาแบบมุ่งเป้า (Targeted therapy) และ ยารักษาที่เกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกัน (Immunotherapy) โดยยารักษามุ่งเป้าจะออกฤทธิ์กับเซลล์มะเร็งผ่านกลไก Inhibition of proliferation, Induced apoptosis และ Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ในปัจจุบันแบ่งยารักษามุ่งเป้าเป็น 2 กลุ่มใหญ่ คือ Monoclonal antibodies และ Small molecule inhibitor ในขณะที่ยารักษาที่เกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกันจะออกฤทธิ์ผ่านกลไก Immune checkpoints ในปัจจุบันจะผ่านทาง Checkpoint proteins ที่สาคัญ 2 ตาแหน่งคือ CTLA-A และ PD-1



บทนำ

     ในช่วงระยะเวลาสิบกว่าปีที่ผ่านมานั้นมีการเปลี่ยนแปลงการรักษาโรคมะเร็งอย่างมากมายและรวดเร็ว เนื่องจากมีความรู้ความเข้าใจในระดับชีวภาพโมเลกุลเพิ่มมากขึ้น จึงทาให้มีการคิดค้นยากลุ่มใหม่ๆที่ออกฤทธิ์ต่อเซลล์มะเร็งได้ตรงจุด ในขณะที่เซลล์ปกติอื่นๆจะถูกผลกระทบจากการรักษาน้อยกว่าเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาเคมีบาบัด ดังนั้นจึงผู้ป่วยมะเร็งมีอัตราการรอดชีวิตที่ยืนยาวขึ้น และมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นอีกด้วย กลุ่มยาใหม่ๆที่ใช้รักษาโรคมะเร็งในปัจจุบันที่นอกเหนือไปจากยาเคมีบาบัดนั้นมี2 กลุ่มใหญ่ๆ ได้แก่ยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะจุดแบบมุ่งเป้า (Targeted therapy) และยาที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน (Immunotherapy) ในบทความนี้จะกล่าวถึงหลักการการทางานของยาแต่ละกลุ่ม รวมไปถึงยาที่มีใช้ในทางคลีนิกในปัจจุบัน

การรักษาแบบมุ่งเป้า(Targeted therapy)

     การรักษาแบบมุ่งเป้าเป็นวิธีการรักษาด้วยยา หรือสารอย่างหนึ่งที่ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งโดยจะไปทาปฏิกิริยากับโมเลกุลเป้าหมายจาเพาะ (targeted molecule) ที่จาเป็นต่อการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งนั้นๆ โดยมักจะพบโมเลกุลเป้าหมายเฉพาะนี้ในเซลล์มะเร็งมากกว่าเซลล์ปกติ จะเห็นได้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ของการรักษาแบบมุ่งเป้า จะแตกต่างจากยาเคมีบาบัด กล่าวคือยาเคมีบาบัดส่วนมากจะไปยับยั้งขบวนการแบ่งตัวอย่างรวดเร็วของเซลล์มะเร็งในขั้นตอนต่างๆของ cell cycle (รูปที่1) แต่ในขณะเดียวกันเซลล์ปกติที่มีการแบ่งตัวเร็วเช่น เส้นผม ไขกระดูก ก็ย่อมถูกผลกระทบจากการออกฤทธิ์ของยาเคมีบาบัดด้วย จึงทาให้เกิดผลข้างเคียงต่างๆ ได้แก่ผมร่วง ภาวะเม็ดเลือดต่างๆต่า ดังนั้นในทางทฤษฎีแล้วการรักษามะเร็งแบบมุ่งเป้า น่าจะมีประสิทธิภาพที่ดีกว่าและ มีผลข้างเคียงต่อเซลล์ปกติน้อยกว่าการรักษาด้วยยาเคมีบาบัด

หลักการทำงานของการรักษาแบบมุ่งเป้า

     การรักษาแบบมุ่งเป้านั้นจะไปรบกวนกระบวนการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง และการกระจายของเซลล์มะเร็ง โดยเป้าหมายคือโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ ในระดับเซลล์ ซึ่งจะมีผลกระทบต่อการแบ่งตัว ยับยั้งการเคลื่อนที่ของเซลล์มะเร็ง รวมถึงการตายของเซลล์ หรือแม้แต่การตอบสนองกับสิ่งกระตุ้นจากภายนอก โดยผลจากกระบวนการเหล่านี้จะมีผลทาให้เกิดการหยุดการเจริญ เติบโตของเซลล์มะเร็ง (inhibition of proliferation) และอาจจะไปกระตุ้นให้เซลล์มะเร็งตายด้วยตัวของมันเอง (apoptosis) นอกจากนี้การส่งสัญญาณในระดับเซลล์ยังสามารถทำ ให้เซลล์มะเร็งตายทางอ้อมด้วยการไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันให้มาทาลายตัวมันเอง(Antibody-Dependent Cell mediated Cytotoxicity; ADCC) พบว่าในเซลล์ปกติทั่วไปจะมีวิถีสัญญาณต่างๆ ภายในเซลล์คอยควบคุมการเจริญเติบโต การพัฒนาเพื่อจาแนกหน้าที่และการอยู่รอดของเซลลให้อยู่ในภาวะที่สมดุลย์ หากมีปัจจัยจากสภาวะแวดล้อมต่างๆทั้งทางด้านกายภาพ หรือทางด้านเคมีเข้ามารบกวน จะเกิดผลกระทบต่อโครงสร้าง การเคลื่อนที่และการเจริญเติบโตของเซลล์โดยส่งผ่านสัญญาณเครือข่ายที่อยู่ภายในเซลล์ เช่น ถ้ามีการกระตุ้นจากสิ่งเร้าภายนอก ตัวรับสัญญาณที่อยู่บนผิวเซลล์จะส่งวิถีสัญญาณผ่านลงไปทางไซโตพลาสซึม และนิวเคลียสตามลาดับ (ตารางที่1) แต่หากมีความผิดปกติของโปรตีนที่เกียวข้องกับวิถีสัญญาณนั้นๆ จะทาให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ และเซลล์ทางานผิดปกติ กล่าวคือจะไม่สามารถควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ได้ ขาดการพัฒนาที่จะจาแนกหน้าที่ของเซลล์ ลดอัตราการตายของเซลล์ลง และเซลล์เหล่านั้นจะกลายเป็นเซลล์มะเร็งในที่สุด (รูปที่2)

รูปที่2 ตัวอย่างวิถีการส่งสัญญาณในระดับเซลล์เริ่มต้นจากการที่มีตัวกระตุ้น (Ligand) ไปจับกับตัวรับ (receptor: EGFR ดังรูป) ที่อยู่บนผิวเซลล์เมมเบรน ซึ่งจะเกิดในบริเวณเหนือต่อเซลล์เมมเบรน (Extracellular domain) จากนั้นตัวรับที่มีตัวกระตุ้นมาเกาะจะอยู่ในภาวะที่ไม่เสถียร จึงต้องมีการดึงดูดให้มาเข้าคู่กัน (Dimerization) เมื่อเกิดการเข้าคู่กันแล้วจะมีการเติมหมู่ฟอสเฟต 1 หมู่ให้กับ ADP (วงกลมสีม่วงอ่อนดังรูป) บริเวณขาของตัวรับที่อยู่ใต้ต่อเซลล์เมมเบรน (ตาแหน่ง tyrosine kinaseเอนไซม์; TK ดังรูป) เรียกกระบวนการนี้ว่าการฟอสฟอริเลชันของโปรตีนและเอนไซม์ ซึ่งจะทาให้ตาแหน่งนั้นๆ มี ATPเกิดขึ้นจึงมีพลังงานไปกระตุ้นนิวเคลียสของเซลล์ให้มีการแบ่งตัวเพิ่มมากขึ้น (Proliferation) มีกระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่มากขึ้น (Angiogenesis) ส่งเสริมการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งมากขึ้น (Metastasis) และกระตุ้นขบวนการยับยั้งการตายของเซลล์ซึ่งจะทาให้เซลล์มะเร็งอยู่รอดได้นานขึ้น (Anti-apoptosis; survival) เรียกกระบวนการดังกล่าวว่า “intracellular signaling pathway” ซึ่งจะเกิดในบริเวณใต้ต่อเซลล์เมมเบรน (intracellular domain)

     จากองค์ความรู้ในระดับชีวภาพโมเลกุลดังกล่าวจึงทาให้มีการคิดค้นยาที่ยับยั้งวิถีสัญาณต่างๆที่เกี่ยวข้องกับการกลายเป็นมะเร็ง โดยสามารถแบ่งยาดังกล่าว ได้เป็น 2 กลุ่มใหญ่ๆ ได้แก่ยากลุ่ม monoclonal antibodies และกลุ่ม small molecule inhibitors

1. ยากลุ่ม monoclonal antibodies

     ยากลุ่มนี้มักเป็นสารที่สามารถละลายในน้า และมีน้าหนักโมเลกุลขนาดใหญ่(water soluble with large molecular weights) ซึ่งจะทาปฏิกิริยากับเป้าหมายที่บริเวณเหนือต่อเซล์เมมเบรน (Extracellular components) โดยอาศัยกลไกการออกฤทธิ์ต่างๆกัน เช่น ไม่ให้ตัวกระตุ้นไปจับกับตัวรับที่จาเพาะ (inhibition of binding and neutralizing ligands), ยับยั้งการส่งวิถีสัญญาณที่บริเวณตัวรับ (Blocking receptor signaling) รวมถึงการขัดขวางการส่งสัญญานในระดับใต้ต่อเซลล์เมมเบรน (Interfering with downstream intracellular molecules) (รูปที่3)

     เป้าหมายของยากลุ่มนี้ประกอบด้วย
-ตัวกระตุ้นต่างๆ (Ligands) เช่น vascular endothelial growth factor (VEGF)
-ตัวรับต่างๆ (Receptors) ได้แก่ epithelial growth factor receptor (EGFR หรือ HER1), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/neu)


2. ยากลุ่ม small molecule inhibitors

     ยาในกลุ่มนี้ส่วนมากจะออกฤทธิ์ขัดขวางวิถีสัญญาณตั้งแต่บริเวณ ใต้ต่อเซลล์เมมเบรน ไซโตพลาสซึม จนถึงในนิวเคลียส โดยมักจะมีคุณสมบัติเป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขัน (competitive inhibitor) ซึ่งมักจะมีโครงสร้างคล้ายกับสารตั้งต้น (substrate) ดังนั้นสารตั้งต้น (substrate) และตัวยับยั้งชนิดนี้จึงแย่งกันจับกับเอนไซม์ แต่ตัวยับยั้งไม่สามารถทาปฏิกิริยาหรือส่งวิถีสัญญาณต่อไปได้

     ตัวอย่างเป้าหมายของยากลุ่มนี้ได้แก่เอนไซม์ tyrosine kinases (EGFR, HER2, และ VEGF receptors) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทาหน้าที่ขนส่งหมู่ฟอสเฟตจากอดีโนซีนไตรฟอสเฟตไปที่กรดอมิโนชื่อไทโรซีน (cancer protein) ทำให้เกิดการกระตุ้นการแบ่งตัวและการเจริญเติบโตของเซลล์ การเคลื่อนที่ตัวอย่าง ของยากลุ่มtyrosine kinase inhibitorที่ประสบความสาเร็จในการรักษาเป็นตัวแรกได้แก่ การใช้imatinib mesylateในผู้ป่วย chronic myeloid leukemia (CML) โดยimatinib จะไปยับยั้งแบบแข่งขันกับสารตั้งต้น (substrate) ที่ABL-kinases และโปรตีนที่เกิดจากการเชื่อมตัวกันที่ผิดปกติระหว่างยีนของ BCR และABL (BCR-ABL kinase fusion protein)ซึ่งพบได้ในผู้ป่วย CML (รูปที่4)

     ในปัจจุบันมีงานวิจัยทางการแพทย์ที่แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพ ของยาที่ออกฤทธิ์มุ่งเป้าสาหรับการรักษาโรคมะเร็งมากมาย และองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้พิสูจน์และยอมรับการใช้ยากลุ่มดังกล่าวสาหรับรักษาผู้ป่วยมะเร็งตามข้อบ่งชี้ (ตารางที่3 และ 4)

การรักษาแบบมุ่งเป้า(Targeted therapy)

     ในภาวะปกติระบบภูมิคุ้มกันจะทาหน้าที่กาจัดสิ่งแปลกปลอมต่างๆออกไปจากร่างกาย แต่พบว่าในผู้ป่วยที่เป็นโรคมะเร็งนั้นจะมีกลไกบางอย่างที่ทาให้ระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถทางานในการกาจัดหรือยับยั้งเซลล์มะเร็งได้ จึงเกิดภาวะ immune tolerance ขึ้น ดังนั้นหากเราสามารถกระตุ้นการทางานของระบบภูมิคุ้มกัน หรือกระตุ้น antitumor immune responseได้ ก็จะทาให้มีผลการรักษาโรคมะเร็งมีประสิทธิภาพมากขึ้น ซึ่งการกาจัดเซลล์มะเร็งโดยระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายในภาวะปกติจะมี 7 ขั้นตอน (รูปที่ 6)

1. ก้อนมะเร็งจะปล่อย cancer-specific antigens ออกมา และหลั่งimmunogenic signalsอื่นๆ เพื่อให้ T-cellsกาจัดเซลล์มะเร็งได้ดีขึ้น ซึ่งimmunogenic signals นี้ได้แก่สารจาพวก pro-inflammatory cytokines หรือ สารที่หลั่งโดย gut microbiota

2. Cancer-specific antigensที่ปล่อยออกมาจะถูกจับที่ตาแหน่งโมเลกุลของ Major histocompatibility complex (MHC) class I และ MHC class II ซึ่งอยู่บนผิวของ dendritic cells เรียกว่า antigen-presenting cells (APC)

3. Antigen-presenting cells (APC) จะนาเสนอcancer-specific antigensต่อT-cells ที่ตาแหน่งT-cell receptor (TCR)

4. T-helper-cellsจะหลั่งlymphokinesทาให้T-helper cells เพิ่มจานวน และเปลี่ยนเป็น cytotoxic T lymphocytes (CTLs)

5. CTLs-cellsจะเคลื่อนที่ไปที่ก้อนมะเร็งตามระบบหลอดเลือดที่เลี้ยงก้อนนั้นๆ และเข้าไปที่tumor bedทาง endothelial cells

6. MHC class I complex (cancer specific antigenที่จับกับ MHC class I) จะถูก CTLs-cells (CD8+) จับที่ตาแหน่งของ T-cell recepters (TCR) (รูปที่ 7)

7. Immune check pointกลุ่ม B7 family (อยู่บนผิวของ APC)จะจับกับ CD-28 receptor (อยู่บนผิวของ T-cells) ซึ่งจะกระตุ้นการทางานของ CTLsในการทาลายเซลล์มะเร็ง

     อย่างไรก็ตามในระบบภูมิคุ้มกันจะต้องมีการควบคุมหรือยับยั้งขบวนการกระตุ้นการทางานของ T-cells เพื่อให้เกิดภาวะสมดุล ซึ่งการยับยั้งนี้จะทางานโดย immune checkpoint อีกกลุ่มได้แก่ cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)ซึ่งอยู่บน T-cells จัดเป็น negative-costimulatory molecule โดยCTLA-4 จะจับกับ B7 และจะส่งสัญญาณไปยับยั้งการกระตุ้น T cell activityในช่วงต้น พบว่าการทางานของ CTLA-4 และ CD28 receptor จะต้องสมดุลกัน เพื่อป้องกันไม่ให้เกิด autoimmunity

     นอกจากนี้ยังมี checkpoint protein อีกชนิดหนึ่งที่มีบทบาทในการยับยั้งการทางานของ T-cells ได้แก่ programmed death-1 (PD-1) receptorซึ่งอยู่บนผิวของ activated T-cells ส่วน ligands ของมันคือ PD-L1 (B7-H1; CD274) และ PD-L2 (B7-DC; CD273) ซึ่งจะอยู่บนผิวของ APC เช่น dendritic cells หรือ macrophages พบว่าเมื่อ PD-L1 ligands จับกับ PD-1ก็จะยับยั้งสัญญาณกระตุ้นการทางานของ activated T-cells (รูปที่ 7)

     ในผู้ป่วยโรคมะเร็งนั้น จะมีความผิดปกติของ cancer-immunity cycleในขั้นตอนต่างๆ เช่น dendritic cells ไม่สามารถตรวจจับ cancer-specific antigen ได้, มีการยับยั้งไม่ให้ CTLsเคลื่อนที่ไปที่ก้อนมะเร็ง, ขัดขวางขั้นตอนต่างๆในการกระตุ้นการทางานของ T-cells

     นอกจากนี้ เซลล์มะเร็งมักจะมีภาวะ immunosuppressive environments เนื่องจากเซลล์มะเร็งจะมีการเพิ่มจานวน PD-L1บนผิวเซลล์ ทำให้มีการจับกับ PD-1 บน activated T-cells เพิ่มมากขึ้น จึงเกิดการยับยั้งการทางานของactivted T-cells ซึ่งจะทาให้เซลล์มะเร็งสามารถมีชีวิตรอดได้ (รูปที่ 8)

     ในปัจจุบันมีการศึกษาและวิจัยเกี่ยวกับ cancer immunotherapyมากขึ้น โดยจะให้ความสนใจในเรื่องของimmune checkpoints และcheckpoint proteinsต่างๆ ที่มีผลต่อบทบาทการทางานของ T-cells โดยมีรายละเอียดพอสังเขปดังนี้

1. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) (รูปที่ 9) พบว่ายา Ipilimumab เป็นmonoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์ตรงตาแหน่ง CTLA-4โดยตรง โดยมี 2 การศึกษาที่แสดงถึงประสิทธิภาพของยา Ipilimumab ในการเพิ่มอัตราการรอดชีวิตอย่างมีนัยสาคัญทางสถิติของผู้ป่วยadvanced melanoma จึงทาให้ยาIpilimumabนี้ได้รับอนุมัติจาก US FDA ในปี 2011 สาหรับใช้รักษาผู้ป่วย advanced melanoma สาหรับผลข้างเคียงที่พบได้จากยากลุ่มนี้ได้แก่ immune-related adverse events (irAEs) โดยอาการรุนแรงที่จะพบได้ยาipilimumab คือ enterocolitis, hepatitis, dermatitis, และ endocrinopathies

2. Programmed-death 1 (PD-1) receptor, Programmed death-Ligand 1 (PD-L1) และ Programmed death-Ligand 2 (PD-L2) ซึ่งเป็น co-regulatory molecules เช่นเดียวกับ CTLA-4
     จากงานวิจัยพบ PD-L1 expressionในมะเร็งหลายชนิด เช่น melanoma (40%-100%), NSCLC (35%-95%), และ multiple myeloma (93%) ดังนั้นจึงมีการพัฒนายาที่ต่อต้านจาเพาะต่อ PD-1 receptor และ PD-L1 ligand ซึ่งมีการกลไกการออกฤทธิ์ต่างกัน ( รูปที่ 10) นอกจากนี้พบว่ายาที่ออกฤทธิ์ต่อต้านจาเพาะต่อ PD-1 receptor และ PD-L1 ligand มีประสิทธิภาพเช่นเดียวกับ ipilimumab แต่จะมีผลข้างเคียงที่เกิดจาก immune-related side effects น้อยลง

เอกสารอ้างอิง

1. Seiwert T.Y., Salama J.K., and Vokes E.E. The concurrent chemoradiation paradigm—general principles. Nature Clinical Practice Oncology 2007; (4): 86-100.
2. Ajithkumar T., Barrett HH, Cook N. Chapter 3.8 Principle of Systemic Therapy. Oxford Desk Reference Oncology. Oxford: Oxford University Press, 2011.
3. Kim Y.C., Kim K.S. Drugs for lung cancer treatment. Tuberc Respir Dis 2006; 60 (2): 123-141.
4. เต็มดวง ลิ้มไพบูลย์. มะเร็งวิทยาระดับโมเลกุล. ขอนแก่น : ขอนแก่นการพิมพ์, 2554.
5. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1.
6. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Basic immunology: Functions and disorders of the immune system. 4th edition; 2012.
7. Fife BT, Bluestone JA. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. Immunol Rev. 2008;224:166.
8. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677.
9. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111.
10. Male D, et al. Immunology. 8th edition; 2012
11. Brahmer JR. Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012;31:1021.
12. Mellman I, Coukos G and Dranoff G. Nature 2011;480:480–9
13. Hamid O, Sosman JA, Lawrence DP, et al. Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr 9010).
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532.