โดย มะเร็งวิทยาสมาคมแห่งประเทศไทย


Anti-PD1 and Anti-PD-L1: Immunotherapy in cancer patients

Naiyarat Prasongsook, M.D.

Posted: 12/10/2559

     ระบบภูมิคุ้นกันของมนุษย์มีหน้าที่กาจัดสิ่งแปลกปลอมออกจากร่างกาย ในภาวะปกติร่างกายจะรักษาสมดุลของระบบภูมิคุ้มกันไม่ให้มีการทางานมากเกินไปผ่านทาง Immune checkpoint เซลล์มะเร็งก็จัดเป็นสิ่งแปลกปลอมอย่างหนึ่งซึ่งจะถูกควบคุมโดยระบบภูมิคุ้มกัน แต่เซลล์มะเร็งมีความสามารถในการหลบหลีกจากระบบภูมิคุ้มกันโดยการกระตุ้นระบบ Immune checkpoint ทาให้ระบบภูมิคุ้มกันทางานไม่ได้ การพัฒนายารักษามะเร็งในปัจจุบันจึงเกิดกลุ่มยาใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่ Immune checkpoint protein เพื่อให้ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายสามารถทางานและกาจัดเซลล์มะเร็งได้



Immunotherapy

     ในภาวะปกติระบบภูมิคุ้มกันจะทาหน้าที่กาจัดสิ่งแปลกปลอมต่างๆออกไปจากร่างกาย แต่พบว่าในผู้ป่วยที่เป็นโรคมะเร็งนั้นจะมีกลไกบางอย่างที่ทาให้ระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถทางาน ในการกาจัดหรือยับยั้งเซลล์มะเร็งได้ จึงเกิดภาวะ immune tolerance ขึ้น ดังนั้นหากเราสามารถกระตุ้นการทางานของระบบภูมิคุ้มกัน หรือกระตุ้น antitumor immune responseได้ ก็จะทาให้มีผลการรักษาโรคมะเร็งมีประสิทธิภาพมากขึ้น ซึ่งการกาจัดเซลล์มะเร็งโดยระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายในภาวะปกติจะมี 7 ขั้นตอน ดังแสดงในรูปที่ 1

1 ก้อนมะเร็งจะปล่อย cancer-specific antigens ออกมา และหลั่งimmunogenic signalsอื่นๆ เพื่อให้ T-cells กำจัดดเซลล์มะเร็งได้ดีขึ้น ซึ่งimmunogenic signals นี้ได้แก่สารจำพวก pro-inflammatory cytokines หรือ สารที่หลั่งโดย gut microbiota
2 Cancer-specific antigensที่ปล่อยออกมาจะถูกจับที่ตาแหน่งโมเลกุลของ Major histocompatibility complex (MHC) class I และ MHC class II ซึ่งอยู่บนผิวของ dendritic cells เรียกว่า antigen-presenting cells (APC)
3 Antigen-presenting cells (APC) จะนาเสนอcancer-specific antigensต่อT-cells ที่ตาแหน่งT-cell receptor (TCR)
4 T-helper-cellsจะหลั่งlymphokinesทาให้T-helper cells เพิ่มจานวน และเปลี่ยนเป็น cytotoxic T lymphocytes (CTLs)
5 CTLs-cellsจะเคลื่อนที่ไปที่ก้อนมะเร็งตามระบบหลอดเลือดที่เลี้ยงก้อนนั้นๆ และเข้าไปที่tumor bedทาง endothelial cells
6 MHC class I complex (cancer specific antigenที่จับกับ MHC class I) จะถูก CTLs-cells (CD8+) จับที่ตาแหน่งของ T-cell recepters (TCR) (รูปที่ 2)
7 Immune check pointกลุ่ม B7 family (อยู่บนผิวของ APC)จะจับกับ CD-28 receptor (อยู่บนผิวของ T-cells) ซึ่งจะกระตุ้นการทางานของ CTLsในการทาลายเซลล์มะเร็ง

     อย่างไรก็ตามในระบบภูมิคุ้มกันจะต้องมีการควบคุมหรือยับยั้งขบวนการกระตุ้นการทางานของ T-cells เพื่อให้เกิดภาวะสมดุล ซึ่งการยับยั้งนี้จะทางานโดย immune checkpoint อีกกลุ่มได้แก่ cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)ซึ่งอยู่บน T-cells จัดเป็น negative-costimulatory molecule โดยCTLA-4 จะจับกับ B7 และจะส่งสัญญาณไปยับยั้งการกระตุ้น T cell activityในช่วงต้น พบว่าการทางานของ CTLA-4 และ CD28 receptor จะต้องสมดุลกัน เพื่อป้องกันไม่ให้เกิด autoimmunity

     นอกจากนี้ยังมี checkpoint protein อีกชนิดหนึ่งที่มีบทบาทในการยับยั้งการทางานของ T-cells ได้แก่ programmed death-1 (PD-1) receptorซึ่งอยู่บนผิวของ activated T-cells ส่วน ligands ของมันคือ PD-L1 (B7-H1; CD274) และ PD-L2 (B7-DC; CD273) ซึ่งจะอยู่บนผิวของ APC เช่น dendritic cells หรือ macrophages พบว่าเมื่อ PD-L1 ligands จับกับ PD-1ก็จะยับยั้งสัญญาณกระตุ้นการทางานของ activated T-cells3-5 (รูปที่ 2)

     ในผู้ป่วยโรคมะเร็งนั้น จะมีความผิดปกติของ cancer-immunity cycleในขั้นตอนต่างๆ เช่น dendritic cells ไม่สามารถตรวจจับ cancer-specific antigen ได้, มีการยับยั้งไม่ให้ CTLsเคลื่อนที่ไปที่ก้อนมะเร็ง, ขัดขวางขั้นตอนต่างๆในการกระตุ้นการทางานของ T-cells นอกจากนี้ เซลล์มะเร็งมักจะมีภาวะ immunosuppressive environments เนื่องจากเซลล์มะเร็งจะมีการเพิ่มจานวน PD-L1บนผิวเซลล์ ทำให้มีการจับกับ PD-1 บน activated T-cells เพิ่มมากขึ้น จึงเกิดการยับยั้งการทางานของactivted T-cells ซึ่งจะทาให้เซลล์มะเร็งสามารถมีชีวิตรอดได้(รูปที่ 3)

     ในปัจจุบันมีการศึกษาและวิจัยเกี่ยวกับ cancer immunotherapyมากขึ้น โดยจะให้ความสนใจในเรื่องของimmune checkpoints และcheckpoint proteinsต่างๆ ที่มีผลต่อบทบาทการทางานของ T-cells โดยมีรายละเอียดพอสังเขปดังนี้

1. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)3 (รูปที่ 4) พบว่ายา Ipilimumab เป็นmonoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์ตรงตาแหน่ง CTLA-4โดยตรง โดยมี 2 การศึกษาที่แสดงถึงประสิทธิภาพของยาIpilimumab ในการเพิ่มอัตราการรอดชีวิตอย่างมีนัยสาคัญทางสถิติของผู้ป่วยadvanced melanoma จึงทาให้ยาIpilimumabนี้ได้รับอนุมัติจาก US FDA ในปี 2011 สาหรับใช้รักษาผู้ป่วย advanced melanoma

     การศึกษาแรกเป็นphase III ทาการศึกษาในผู้ป่วยadvanced melanoma ที่เคยได้รับการรักษามาก่อนทั้งยาเคมีบาบัด หรือIL-2 จำนวน 676 ราย แบ่งผู้ป่วยแบบสุ่มออกเป็น 3 กลุ่ม ได้แก่กลุ่มที่ได้รับ ipilimumab ร่วมกับ glycoprotein 100 (gp100) vaccine, กลุ่มที่สองได้รับ ipilimumabอย่างเดียว (3 mg/kg i.v. infusion ทุก 3 สัปดาห์ จานวนทั้งหมด 4 ครั้ง, และผู้ป่วยกลุ่มที่ 3 จะได้รับ gp100 vaccine อย่างเดียว

     จากผลการศึกษาพบว่าอัตราการรอดชีวิตที่ 24 เดือนในกลุ่ม ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ipilimumab ร่วมกับ gp100 vaccine, ipilimumabอย่างเดียว, และgp100 vaccine ได้แก่ 22%, 24%, และ 14% ตามลำดับ และค่าmedian overall survivalในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับipilimumab ร่วมกับ glycoprotein 100 (gp100) vaccine ประมาณ 10 เดือน เมื่อเทียบกับ 6.4 เดือน ในกลุ่มที่ได้รับ gp100 vaccine อย่างเดียว (HR 0.66)

     การศึกษาที่สองนี้เป็น phase III เช่นกัน ศึกษาในผู้ป่วย advanced melanomaที่ไม่เคยผ่านการรักษาใดๆมาก่อน (1st line treatment) จำนวน 502 ราย แบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่มคือ ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ipilimumab ร่วมกับ dacarbazine และผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย placebo ร่วมกับ dacarbazine พบว่าผู้ป่วยกลุ่มแรก (ได้รับipilimumab ร่วมกับ dacarbazine) จะมีค่า median OS ที่นานกว่าผู้ป่วยที่ได้รับ placeboร่วมกับ dacarbazine อย่างมีนัยสาคัญทางสถิติ (11.2 เดือน เทียบกับ 9.1 เดือน)

     สำหรับผลข้างเคียงที่พบได้จากยากลุ่มนี้ได้แก่ immune-related adverse events (irAEs) โดยอาการรุนแรงที่จะพบได้ยาipilimumab คือ enterocolitis, hepatitis, dermatitis, และ endocrinopathies

2. Programmed-death 1 (PD-1) receptor, Programmed death-Ligand 1 (PD-L1) และ Programmed death-Ligand 2 (PD-L2) ซึ่งเป็น co-regulatory molecules เช่นเดียวกับ CTLA-4

     จากงานวิจัยพบ PD-L1 expressionในมะเร็งหลายชนิด เช่น melanoma (40%-100%), NSCLC (35%-95%), และ multiple myeloma (93%) ดังนั้นจึงมีการพัฒนายาที่ต่อต้านจาเพาะต่อ PD-1 receptor และ PD-L1 ligand ซึ่งมีการกลไกการออกฤทธิ์ต่างกัน ( รูปที่ 5) นอกจากนี้พบว่ายาที่ออกฤทธิ์ต่อต้านจาเพาะต่อ PD-1 receptor และ PD-L1 ligand มีประสิทธิภาพเช่นเดียวกับ ipilimumab แต่จะมีผลข้างเคียงที่เกิดจาก immune-related side effects น้อยลง

ตัวอย่างยาและงานวิจัยทางการแพทย์

ตัวอย่างยาและงานวิจัยทางการแพทย์ของ cancer immunotherapy ที่เกี่ยวข้องกับ PD-1 pathway มีดังนี้

Nivolumab (BMS-936558)

     Nivolumab เป็น human IgG4 mAb ตัวแรกที่มีเป้าหมายต่อ PD-1 pathway (PD-1/PD-L1 inhibitors) (Nivolumab/ONO-4538, Bristol- Myers Squibb; formerly MDX-1106) งานวิจัย phase I/II เป็นการศึกษาเกี่ยวกับการเพิ่มขนาดของยาในกลุ่มผู้ป่วย advanced melanoma (dose escalation cohort expansion study) โดยมีผู้ป่วย 107 ราย ได้รับการรักษาด้วยยา Nivolumab ขนาดตั้งแต่ 0.1 – 10 mg/kg ทุก 2 สัปดาห์ เป็นเวลาทั้งหมด 96 สัปดาห์ ซึ่งผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยจะมี median overall survivalที่ยาวนานคือ17 เดือน และมีอัตราการรอดชีวิต (overall survival rate) ที่ 1, 2, 3, และ 4 ปี เท่ากับ 63%, 48%, 42% และ 32% ตามลาดับ และยังพบว่ามีอัตราการตอบสนองแบบcomplete หรือ partial responseได้ 32% นอกจากนั้นยังพบว่า การที่มี PD-L1 expressionบนผิวเซลล์มะเร็งจะมีการตอบสนองที่ดีกว่า, มี progression free survival (PFS) และ overall survival (OS) ที่นานกว่ากลุ่มที่ไม่มี PD-L1 expression จากผลการศึกษาดังกล่าวข้างต้นจึงทาให้มีการศึกษาใน Phase III ในลำดับต่อมาดังนี้


CheckMate-006 (NCT01721772)

     เป็น randomized trial, ศึกษาในผู้ป่วย unresectable stage III และ stage IV melanoma ชนิดที่เป็น wild-type BRAF และยังไม่เคยได้รับการรักษาอื่นๆมาก่อน (1st line treatment) จำนวน 418 ราย โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่ม แบบสุ่มด้วยอัตราส่วน 1:1
     - ผู้ป่วยกลุ่มที่ 1ได้รับ Nivolumab 3 mg/kg i.v. ทุก 2 สัปดาห์
     - ผู้ป่วยกลุ่มที่ 2 ได้รับ Dacarbazine 1,000 mg/m2 i.v. ทุก 3 สัปดาห์
     พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Nivolumabจะมี OS ยาวนานกว่ากลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย Dacarbazine อย่างมีนัยสาคัญทางสถิติ โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 1 ปี (1-year survival rate) 73% เมื่อเทียบกับ 42% (HR for death 0.42, 99.8% CI 0.25-0.73) นอกจากนั้นในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา Nivolumab จะมี PFSที่นานกว่า (5.1 เดือน เทียบกับ 2.2 เดือน) และ ORR ที่ดีกว่า (40% เทียบกับ 14%)


CheckMate-037 (NCT01721746)

     เป็น randomized trial, ศึกษาในผู้ป่วย unresectable หรือadvanced melanoma ที่เคยล้มเหลวจากการรักษาด้วย anti-CTLA-4 (Ipilimumab หรือ Ipilimimab ร่วมกับ BRAF inhibitorในกรณีที่เป็น BRAFV600 mutation-positive) (2nd line treatment หรือlate line treatment) โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่ม แบบสุ่มในอัตราส่วน 2:1
     - ผู้ป่วยกลุ่มที่ 1(n=272)ได้รับ Nivolumab 3 mg/kg i.v. ทุก 2 สัปดาห์
     - ผู้ป่วยกลุ่มที่ 2 (n=133) ได้รับ Dacarbazine 1,000 mg/m2 i.v. ทุก 3 สัปดาห์ หรือ Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. ร่วมกับ Carboplatin AUC6 ทุก 3 สัปดาห์
     Primary end point คือ สัดส่วนของผู้ป่วยที่มีอัตราการตอบสนองต่อการรักษา (ORR)และอัตราการรอดชีวิต (overall survival; OS) งานวิจัยนี้ได้วิเคราะห์ผลการศึกษาในช่วงแรก (planned interim analysis) หลังจากที่มีผู้ป่วยในกลุ่มที่ 1 ได้เข้าร่วมจานวน 120 คน, ผู้ป่วยกลุ่มที่ 2 จานวน 47 ราย และได้มีการติดตามการรักษาไปอย่างน้อย 6 เดือนแล้ว ซึ่งผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับ NivolumabจะมีORRที่มากกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบาบัดอย่างมีนัยสาคัญทางสถิติคือ 31.7% (95% CI 23.5-40.8) และ10.6% (95% CI 3.5-23.1) ตามลำดับ สาหรับผู้ป่วยที่มี BRAF mutation และเคยล้มเหลวจากการรักษาด้วย Ipilimumabก็ยังมีอัตราการตอบสนองต่อการรักษาด้วย Nivolumabประมาณ 23% นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยา Nivolumab จะมีช่วงระยะเวลาที่ตอบสนองต่อการรักษานานกว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้ยาเคมีบาบัด (not reach เมื่อเทียบกับ 3.5 เดือน)


CheckMate-067 (NCT01844505)

     เป็น randomized trial, double-blind ศึกษาในผู้ป่วย unresectable หรือadvanced melanoma ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษาใดๆมาก่อน (1st line treatment) จานวนผู้ป่วย 945 ราย โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 3 กลุ่ม แบบสุ่มด้วยอัตราส่วน 1:1:1
     - ผู้ป่วยกลุ่มที่ 1 (n=314) ได้รับยา Nivolumab 1 mg/kg i.v. ทุก 2 สัปดาห์ ร่วมกับ Ipilimumab 3 mg/kg i.v. ทุก 3 สัปดาห์ จานวน 4 ครั้ง และจากนั้นได้รับเป็น Nivolumab 3 mg/kg i.v. ทุก 2 สัปดาห์
     - ผู้ป่วยกลุ่มที่ 2 (n=316)ได้รับยา Nivolumab 3 mg/kg i.v. ทุก 2 สัปดาห์ ร่วมกับ Placebo
     - ผู้ป่วยกลุ่มที่ 3 (n=315)ได้รับยา Ipilimumab 3 mg/kg i.v. ทุก 3 สัปดาห์ จานวน 4 ครั้ง ร่วมกับ Placebo
     Co-primary end points ได้แก่ PFS และ OS, secondary end-points ได้แก่ ORR และsafetyงานวิจัยนี้ได้ทาการวิเคราะห์ข้อมูลหลังจากติดตามการรักษาไปแล้ว 9 เดือน พบว่า กลุุุมผู้ป่วยที่ได้รับยา Nivolumab+Ipilimumab และกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Nivolumab อย่างเดียว จะมี PFS และ ORR ที่ดีกว่าอย่างมีนัยสาคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา Ipilimumab อย่างเดียว (PFS: 11.5 เดือน, 6.9 เดือนและ 2.9 เดือน ตามลำดับ และ ORR 57.6%, 43.7%, และ 19% ตามลำดับ)
     ผลข้างเคียง grade 3-4 พบได้ 55%, 16.3% และ 27.3% ในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Nivolumab+Ipilimumab, Nivolumab อย่างเดียว และ Ipilimumabอย่างเดียว ตามลาดับ โดยผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยๆ ได้แก่ diarrhea (9.3%, 2.2%, 6.1%), การเพิ่มขึ้นของค่า serum lipase (8.6%, 3.5%, 3.9%), การเพิ่มขึ้นของค่า ALT (8.3%, 1.3%, 1.6%), colotis (7.7%, 0.6%, 8.7%) พบว่าผู้ป่วยจาเป็นต้องหยุดการใช้เนื่องจากผลข้างเคียงของยาประมาณ 36.4%, 7.7%, และ14.8% ในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Nivolumab+Ipilimumab, Nivolumab อย่างเดียว และ Ipilimumabอย่างเดียว ตามลาดับ และพบมีผู้ป่วยที่เสียชีวิตจากการใช้ยาในกลุ่มที่ได้รับยา Nivolumab อย่างเดียว และ Ipilimumabอย่างเดียวอย่างละ 1 ราย ไม่พบมีผู้ป่วยที่เสียชีวิตจากการที่ได้รับการรักษาด้วย Nivolumab ร่วมกับ Ipilimumab
     สำหรับผลของการศึกษาในแง่อัตราการรอดชีวิต (OS) และความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยต่างๆ เช่น PD-L1 status กับประสิทธิภาพของยา ยังต้องรอการวิเคราะห์ข้อมูลหลังจากที่มีติดตามการรักษาที่นานกว่านี้

     ผลข้างเคียงจากยา Nivolumab จะคล้ายๆกับยาอื่นในกลุ่ม anti-PD1 monoclonal antibody แต่จะพบอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงน้อยกว่ายา Ipilimumab นอกจากนี้ยังมีการศึกษาในผู้ป่วย advanced squamous NSCLC (CheckMate-017) ซึ่งพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา 2nd line ด้วยยา nivolumab จะมีอัตราการรอดชีวิตที่นานกว่าอย่างมีนัยสาคัญทางสถิติ ( 9.3 เดือน ในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้ nivolumab 3 mg/kg ทุก 2 สัปดาห์ เทียบกับ 6 เดือน ในผู้ป่วยที่ได้รับ docetaxel75 mg/m2 i.v. ทุก 3 สัปดาห์, p<0.001, HR 0.59)18 และจึงทาให้ US FDA อนุมัติการใช้ยา Nivolumab ในผู้ป่วยadvanced squamous NSCLC ที่มีล้มเหลวหรือมีการกาเริบจากการใช้ยาเคมีบาบัดกลุ่ม Platinum-based


Pembrolizumab (MK-3475; Merck)

     Pembrolizumab เป็นanti-PD-1 monoclonal antibody ซึ่งมี phase III study ที่แสดงถึงประสิทธิภาพในการรักษาด้วยยา Pembrolizumab ทั้งในผู้ป่วยadvanced melanomaที่ไม่เคย และเคยได้รับการรักษาด้วย ipilimumab มาก่อน


KEYNOTE-002 trial

     ทำการศึกษาในผู้ป่วย advanced melanoma ที่ดื้อต่อยา Ipilimumab จานวน 540 ราย โดยแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 3 กลุ่ม แบบสุ่ม ได้แก่
     -ผู้ป่วยกลุ่มที่ 1 ได้รับยา Pembrolizumab ขนาด 2 mg/kg ทุก 3 สัปดาห์
     -ผู้ป่วยกลุ่มที่ 2 ได้รับยา Pembrolizumab ขนาด 10 mg/kg ทุก 3 สัปดาห์
     -ผู้ป่วยกลุ่มที่ 3 ได้รับยาเคมีบาบัด ซึ่งขึ้นกับดุลยพินิจของแพทย์เจ้าของไข้ (carboplatin+paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, หรือ temozolomide)
     ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Pembrolizumabทั้งสองขนาดจะมี PFS ที่ดีกว่ากลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบาบัดอย่างมีนัยสาคัญทางสถิติ โดยมีอัตราการปลอดจากการกาเริบของโรคที่ 6 เดือน (6-months PFS) เท่ากับ 34%, 38%, และ 16% สาหรับผู้ป่วยกลุ่มที่ 1, 2, และ3 ตามลาดับ (HR 0.57, 95%CI 0.45-0.73)
     ผู้ป่วยที่ได้รับยา Pembrolizumabจะมีผลข้างเคียง grade 3-5 ประมาณ 11-14% ซึ่งมีรายงานการเกิด grade 3 immune related toxicity (hepatitis, hypophysitis, colitis, pneumonitis, และ iritis หรือ uveitis) ในขณะที่กลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบาบัดจะเกิดขึ้นประมาณ 24% ส่วนผลข้างเคียงที่พบบ่อยในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา Pembrolizumab ได้แก่ อ่อนเพลีย , คันผิวหนัง, และผื่น


Keynote 006 trial

     เป็น phase III ศึกษาในผู้ป่วยadvanced melanoma โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 3 กลุ่ม แบบสุ่มในอัตราส่วน 1:1:1 ดังนี้
     -ผู้ป่วยกลุ่มที่ 1 ได้รับยา Pembrolizumab ขนาด 10 mg/kg ทุก 2 สัปดาห์
     -ผู้ป่วยกลุ่มที่ 2 ได้รับยา Pembrolizumab ขนาด 10 mg/kg ทุก 3 สัปดาห์
     -ผู้ป่วยกลุ่มที่ 3 ได้รับยา Ipilimumab ขนาด 3 mg/kg ทุก 3 สัปดาห์
     primary end point คือ PFS, และ OS ผลการศึกษาพบว่าPFS ที่ 6 เดือนในผู้ป่วยกลุ่มที่ 1, 2, และ 3 คือ 47.3%, 46.4%, และ 26.5% ตามลาดับ (HR for disease progression, 0.58; p<0.001) และอัตราการรอดชีวิตที่ 12 เดือน เดือนในผู้ป่วยกลุ่มที่ 1, 2, และ 3 คือ 74.1%, 68.4%, และ 58.2% ตามลาดับ (HR for disease progression, 0.58; p<0.001) ผู้ป่วยที่ได้รับยา
     ผู้ป่วยที่ได้รับยาPembrolizumabจะมีผลข้างเคียง grade 3-5 ประมาณ 13.3% และ 10.1% โดยมักจะพบ thyroid dysfunction ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับ Ipilimumab จะเกิดได้ประมาณ 19.9% ซึ่งส่วนมากจะเป็น colitis และhypophysitis


Potential Role of PD-L1 as a Biomarker
     มีการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับbiomarkerสาหรับ cancer immunotherapy โดยจะพบว่าผู้ป่วยที่มี PD-L1-positive จะมีอัตราการตอบสนองต่อการรักษา (ORR)ที่สูงกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีPD-L1 expression23 แต่อย่างไรก็ตามในขณะนี้ยังไม่ได้นา biomarker นี้มาใช้ในทางคลีนิก คงต้องรอผลการศึกษาที่สมบูรณ์ต่อไป