โดย มะเร็งวิทยาสมาคมแห่งประเทศไทย


Common side effect of chemotherapy

Naiyarat Prasongsook, M.D.

Posted: 26/7/2559

     ยาเคมีบาบัดเป็นยาที่ใช้รักษาโรคมะเร็งโดยจะออกฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง แต่ในขณะเดียวกันก็จะส่งผลต่อเซลล์ปกติในร่างกายโดยเฉพาะเซลล์ที่มีการแบ่งตัวเร็ว ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยจากยาเคมีบาบัดได้แก่ กดการทางานของไขกระดูก (Myelosupression) และอาการทางระบบทางเดินอาหาร: คลื่นไส้อาเจียน (Chemotherapy induced nausea and vomitting, เยื่อบุช่องปากอักเสบ (Mucositis) และตับอักเสบ

     Myelosuppression มักเกิดหลังการให้ยา 10-14 วัน (Nadir Phase) และจะกลับเป็นปกติในช่วง 21-28 วัน ระดับความรุนแรงขึ้นอยู่กับปริมาณ Absolute neutrophil count (ANC) แบ่งเป็น 4 ระดับ โดยระดับ4 มี ANC < 500 ระดับ ANC มีความสัมพันธ์กับอัตราเสี่ยงของการติดเขื้อ การป้องกันโดยการให้ G-CSF แบบ Primary prophylaxis ในสูตรยาเคมีที่มีอัตราเสี่ยงการเกิด Febrile neutropenia (FN) > 20% และแบบ Secondary prophylaxis ในผู้ป่วยที่เคยเกิด FN มาก่อน

     CINV แบ่งได้เป็น Acute: เกิดภายใน 24 ชั่วโมง และ Delay: เกิดหลังจาก 24 ชั่วโมง โดยยาเคมีบาบัดมีความเสี่ยงในการเกิด CINV ไม่เท่ากัน ยาที่มีความเสี่ยงสูงได้แก่ AC, Cisplatin, High-dose Cyclophosphamide, High-dose Doxorubicin และDacarbazine



บทนำ

     ยาที่ใช้รักษาโรคมะเร็งในปัจจุบันแบ่งเป็น 3 กลุ่มตามประเภทและกลไกการออกฤทธิ์ได้แก่ยาเคมีบาบัด (chemotherapy) ยาที่ออกฤทธิ์แบบมุ่งเป้า (targeted therapy) และยาที่กระตุ้นภูมิคุ้มกัน (immunotherapy) ซึ่งการจะพิจารณาใช้ยากลุ่มใดนั้น จะขึ้นกับชนิดของมะเร็ง ระยะของโรคมะเร็งโดยต้องอ้างอิงจากหลักฐานทางการแพทย์ที่ได้มาตรฐาน

     สำหรับยาเคมีบาบัดจะออกฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์ตามระยะต่างๆ (G0 - M phase) ในวงจรการแบ่งตัวของเซลล์ (cell cycle) โดยระยะที่ถูกยับยั้งจะขึ้นกับชนิดของยาเคมีบาบัด

     นอกจากยาเคมีบาบัดจะยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งแล้วยังส่งผลกระทบต่อเซลล์ปกติด้วยเช่นกัน โดยเฉพาะในกลุ่มเซลล์ปกติที่มีอัตราการงอกและผลัดเซลล์สูง (high turn over rate) เช่น เซลล์ของเส้นผม เยื่อบุช่องปาก หรือการสร้างเม็ดเลือดต่างๆในไขกระดูก (รูปที่ 1) ดังนั้นการรักษาด้วยยาเคมีบาบัดนั้น นอกจากจะสามารถยับยั้งและฆ่าเซลล์มะเร็งได้ แต่ในขณะเดียวกันก็ยังจะส่งผลกระทบต่อเซลล์ปกติโดยเฉพาะในกลุ่มเซลล์ที่มีคุณสมบัติในการผลัดเซลล์เร็ว ซึ่งผลกระทบดังกล่าวก็คือผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยๆ จากการให้ยาเคมีบาบัด เช่นผมร่วง เยื่อบุช่องปากอักเสบ หรือภาวะเม็ดเลือดต่างลดลง บทความนี้ได้สรุปถึงผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยจากการรักษาด้วยยาเคมีบาบัด รวมถึงการป้องกันและรักษาโดยสังเขป โดยจะเรียงตามระบบหรืออวัยวะที่ถูกกระทบ

ผลข้างเคียงของยาเคมีบาบัด

     ระยะเวลาที่ยาเคมีบาบัดจะส่งผลกระทบต่อเซลล์ปกติตามอวัยวะหรือระบบต่างๆนั้นโดยเฉลี่ยมักจะเกิดขึ้นในช่วง 10 - 14 วันหลังจากที่ได้รับยาเคมีบาบัด ยกเว้นยาเคมีบาบัดบางชนิด ได้แก่ Docetaxel (กลุ่มanti-mitotic) จะส่งผลกระทบค่อนข้างเร็วกว่ายาเคมีบาบัดทั่วๆไป โดยมักเกิดขึ้นภายใน 7 วัน (รูปภาพ1)

     ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยจากยาเคมีบาบัดตามอวัยวะหรือระบบต่างๆ ได้แก่

1. กดการทางานของไขกระดูก (Myelosuppression)

     ส่วนมากจะเกิดในผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยสูตรยาเคมีบาบัดตั้งแต่ 2 ชนิดขึ้นไป และมักเกิดหลังจากได้รับยาเคมีบาบัดไปแล้ว 10 - 14 วัน ยาเคมีบาบัดจะส่งผลกระทบต่อการสร้างทั้งเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว และเกร็ดเลือด แต่พบภาวะกดการสร้างของเม็ดเลือดขาวได้บ่อยที่สุด ซึ่งหากมีระดับของเม็ดเลือดขาวต่ำ (neutropenia) จะทาให้ผู้ป่วยมีระดับภูมิคุ้มกันของร่างกายบกพร่อง โดยผู้ป่วยมะเร็งส่วนมากมักจะไม่มีอาการผิดปกติ แต่จะมีความเสี่ยง ต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนได้แก่ภาวะ febrile neutropeniaได้ โดยเฉพาะในช่วงที่มีเม็ดเลือดขาวตา่ (nadir phase) ได้มีการแบ่งระดับความรุนแรงของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำตามปริมาณของเม็ดเลือดขาว และพบความสัมพันธ์โดยตรงระหว่างระดับปริมาณเม็ดเลือดขาวที่ลดลงกับการเกิดภาวะการติดเชื้อ

     พบว่าการทางานของไขกระดูกมักจะกลับสู่ภาวะปกติได้เอง ในช่วงวงรอบการให้ยาเคมีบาบัดครั้งถัดไป (โดยเฉลี่ยประมาณ 21 - 28วัน นับจากวันแรกที่ได้ยาเคมีบาบัด)

     แนวทางการป้องกันการเกิดภาวะ febrile neutropenia

 Primary prophylaxis with granulocyte-colony-stimulating factors (G-CSF)
     เป็นการพิจารณาให้ยากระตุ้นเม็ดเลือดขาว (G-CSF) ในผู้ป่วยมะเร็งที่ ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบาบัด และยังไม่เคยเกิดภาวะ febrile neutropenia มาก่อน โดยจะพิจารณาให้ G-CSF ในผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับสูตรยาเคมีบาบัดที่มีความเสี่ยงในการเกิด febrile neutropenia>20% (ตารางที่2)

     ขนาด และการบริหารยา G-CSF
1) G-CSF (Filgastrim) ขนาด 5 ไมโครกรัม/กิโลกรัม/วัน (300 ไมโครกรัม/วัน) ฉีดชั้นใต้ผิวหนัง เริ่มให้ภายใน 24 - 72 ชั่วโมงหลังจากที่ได้ยาเคมีบาบัดเข็มสุดท้าย พิจารณาให้ 7 วัน หรือ
2) Pegfilgastrim ขนาด 6 มิลลิกรัม ฉีดชั้นใต้ผิวหนังครั้งเดียว เริ่มหลังจากวันที่ได้รับยาเคมีบาบัด

 Secondary prophylaxis with G-CSF
     พิจารณาให้ G-CSF ในกรณีที่ผู้ป่วยเคยเกิด febrile neutropenia จากการได้รับยาเคมีบาบัดในครั้งก่อน หรือ หากการลดขนาดของยาเคมีบาบัดแล้วจะมีผลต่อการลดอัตราการรอดชีวิตหรือการกลับเป็นซา่ของโรค โดยเฉพาะการให้ยาเคมีบาบัดแบบเสริม (adjuvant setting)

2. ระบบทางเดินอาหารและตับ

     ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยๆในระบบทางเดินอาหารและตับ ได้แก่ อาการคลื่นไส้อาเจียน เยื่อบุช่องปากอักเสบ หรือตับอักเสบ

2.1) อาการคลื่นไส้อาเจียน ภาวะคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดจากยาเคมีบาบัด (chemotherapy induce emesis) แบ่งได้เป็น 2 ประเภท ตามระยะเวลาการเกิด ได้แก่ ชนิดเฉียบพลัน (acute) (เกิดอาการภายใน 24 ชั่วโมงของการได้ยาเคมีบาบัด) และเรื้อรัง (delay) (เกิดอาการหลังจากที่ได้รับยาเคมีบาบัด 24 ชั่วโมง)

     การเกิดอาการคลื่นไส้อาเจียนจากยาเคมีบาบัดเกิดจากสารสื่อประสาท (neurotransmitters) ที่สาคัญ 2 ชนิด ได้แก่ serotonin และ substance P โดยกลไกการเกิดดังนี้


1. Peripheral pathway
     เมื่อได้รับยาเคมีบาบัดแล้วจะไปกระตุ้นenterochromaffin cellsให้หลั่ง serotonin จากนั้นserotonin จะไปจับกับ serotonin receptors ที่บริเวณnerve terminal (vagus nerve) ทำให้มีการบีบตัวของลำไส้เพิ่มมากขึ้นและจะส่งสัญญาณผ่านทางchemoreceptor trigger zone (CTZ) ที่area postrena บริเวณ 4th ventricle และจะส่งไปยัง vomiting centerที่ medulla ทาให้เกิดอาการคลื่นไส้อาเจียน จะพบว่ากลไกที่เกิดจาก peripheral pathway มักจะสัมพันธ์กับ acute emesis

2. Central pathway
     ซึ่งกระตุ้นให้มีการหลั่งสารสื่อประสาท substance P ซึ่งจะไปจับกับตัวรับ neurokinin 1 receptor (NK-1 receptor)ที่บริเวณmedulla จึงทาให้มีอาการคลื่นไส้อาเจียน จะพบว่ากลไกที่เกิดจากcentral pathway มักจะสัมพันธ์กับ delay emesis

สามารถแบ่งกลุ่มสูตรยาเคมีบาบัดตามความเสี่ยงที่จะเกิดอาการคลื่นไส้อาเจียนดังตารางที่ 3

ข้อสังเกต
- ยากลุ่ม NK 1 antagonist จะป้องกันอาการคลื่นไส้อาเจียนได้ทั้งชนิดเฉียบพลัน และแบบเรื้อรัง
- ยากลุ่ม Serotonin (5-HT3) antagonist จะช่วยป้องกันอาการคลื่นไส้อาเจียนแบบเฉียบพลันดีกว่า แบบเรื้อรัง
- ยากลุ่ม Dopaminergic antagonist (เช่น metoclopamide) จะช่วยป้องกันคลื่นไส้อาเจียนแบบเรื้อรังดีกว่าแบบเฉียบพลัน
- ผลข้างเคียงที่พบบ่อยจากยากลุ่ม serotonin antagonist ได้แก่ ภาวะท้องผูก


2.2) เยื่อบุช่องปากอักเสบ (Mucositis) พบอุบัติการณ์การเกิดเยื่อบุช่องปากอักเสบที่เกิดจากยาเคมีบาบัดทั่วๆไปประมาณ 20 - 40% แต่ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดที่ได้รับการรักษาด้วย hematopoietic cell transplantation (HCT) โดยเฉพาะmyeloablative allogeneic HCT จะมีอุบัติการณ์สูงถึง 80% (8,9) มักเกิดอาการมากสุดในช่วง 7 วันหลังจากได้รับยาเคมีบาบัด

     กลไกการเกิดภาวะเยื่อบุช่องปากอักเสบที่เกิดจากการที่ยาเคมีบาบัดมีดังต่อไปนี้
- ขั้นเริ่มต้น (Initiation) เกิดจากยาเคมีบาบัดไปทาลายทั้ง DNA และ non-RNA โดยตรง หรือทาลายทางอ้อมโดยผ่านทางอนุมูลอิสระ (reactive oxygen species)
- ขั้นที่ 2 (Upregulation and generation of messenger signals) มีการกระตุ้น transcription factor nuclear factor-kappa B ทาให้มีการสร้างโปรตีนต่างๆ มากมาย เช่น proinflammatory, cytokines
- ขั้นที่ 3 (Signaling and amplification) มีการสะสมของสารโปรตีนจาพวก pro inflammatory cytokines จึงเกิดการทาลายเยื่อบุช่องปากโดยตรง ขั้นตอนนี้จะเกิดก่อนที่จะมีอาการเยื่อบุช่องปากอักเสบ
- ขั้นที่ 4 (Ulceration and inflammation) มีการสูญเสียความแข็งแรงของพื้นผิวเยื่อบุช่องปาก ทาให้เกิดอาการเจ็บ และอาจเกิดการสะสมของเชื้อแบคทีเรียได้
- ขั้นที่ 5 (Healing) อาการเยื่อบุช่องปากอักเสบ มักจะถูกซ่อมแซมและหายไ่ด้เอง หลังจากที่ไม่มียาเคมีบาบัดหรือปัจจัยภายนอกมากกระตุ้นเพิ่มเติม


     สามารถแบ่งความรุนแรงของภาวะเยื่อบุช่องปากอักเสบที่เกิดจากยาเคมีบาบัดได้เป็น 5 ระดับ (รูปที่ 2)
1. ความรุนแรงระดับ 1 (grade 1) ไม่มีอาการเจ็บในช่องปาก หรือมีอาการเพียงเล็กน้อย ไม่ต้องมีการปรับเปลี่ยนชนิดของอาหารในการรับประทาน
2. ความรุนแรงระดับที่ 2 (grade 2) มีอาการเจ็บในช่องปากปานกลาง สามารถรับประทานอาหารทางปากได้ แต่ต้องมีการปรับเปลี่ยนชนิดของอาหาร เป็นอาหารที่สามารถบดเคี้ยวง่าย
3. ความรุนแรงระดับที่ 3 (grade 3) มีอาการเจ็บมาก และไม่สามารถรับประทานอาหารทางปากได้
4. ความรุนแรงระดับที่ 4 (grade 4) มีอาการรุนแรง ต้องทาหัตถการเพิ่มเติมสาหรับการให้อาหาร
5. ความรุนแรงระดับที่5(grade 5) เสียชีวิต

     ยาเคมีบาบัดที่ทาให้เกิดภาวะเยื่อบุช่องปากอักเสบมักจะป็นยาเคมีบาบัดกลุ่ม DNA cycle-specific เช่น bleomycin, fluorouracil, และ methotrexate และยาเคมีบาบัดที่มักทาให้เกิดภาวะเยื่อบุช่องปากอักเสบได้บ่อย ได้แก่ cytarabine, doxorubicin, etoposide (high-dose), melphalan (high-dose), fluorouracil (กรณีที่ให้แบบbolus) และ methotrexate

     การรักษาภาวะเยื่อบุช่องปากอักเสบที่เกิดจากยาเคมีบาบัด มีดังต่อไปนี้
1. การดูแลสุขลักษณะของช่องปากขั้นพื้นฐาน (basic oral care)
• แนะนาอมกลั้วปากด้วยน้าเกลือ ประมาณ 4 - 6 ลิตรต่อวัน
• ควรหลีกเลี่ยงการอมกลั้วน้ายาที่มีแอลกอฮอล์เป็นส่วนประกอบ
• แนะนาใช้แปรงสีฟันที่มีขนแปรงนุ่ม
2. ประเมินอาการปวด และพิจารณาควบคุมอาการปวด
• หากอาการปวดไม่รุนแรง และความรุนแรงของเยื่อบุช่องปากอักเสบระดับ 2 (grade 2 mucositis) แนะนาควบคุมอาการปวดด้วยยาชาภายนอกเฉพาะที่ (topical analgesia mouth) เช่น benzocain, butylaminobenzoate, tetracaine hydrochloride, mentol และอาจใช้ร่วมกับยากลุ่มsteroid สาหรับป้าย (topical corticosteroid) เช่น triamcinolone oral paste
• หากมีอาการปวดรุนแรง และความรุนแรงของเยื่อบุช่องปากอักเสบระดับ 3 - 4 (grade 3, 4 mucositis) พิจารณาควบคุมอาการปวดด้วยยารับประทานกลุ่มมอร์ฟีน
3. ประเมินภาวะแทรกซ้อนจากภาวะเยื่อบุช่องปากอักเสบ เช่น การติดเชื้อแบคทีเรีย และอาจพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะหากมีภาวะแทรกซ้อนดังกล่าว
4. ประเมินอาการอื่นๆที่อาจเกี่ยวข้องด้วย เช่น อาการท้องเสีย และภาวะเม็ดเลือดขาวต่า

บทสรุป

     ผลข้างเคียงที่พบบ่อยจากยาเคมีบาบัดมักจะเกิดกับอวัยวะที่เซลล์มีการแบ่งตัวเร็ว เช่นไขกระดูก เยื่อบุช่องปาก ผิวหนัง และผลข้างเคียงดังกล่าวมักเกิดขึ้นภายใน 1 สัปดาห์ ดังนั้นแพทย์ผู้ดูแลหรือแพทย์ผู้เกี่ยวข้องควรต้องแนะนำ ผู้ป่วยถึงผลข้างเคียงที่อาจจะเกิดขึ้นได้และการดูแลตนเองในเบื้องต้น เพื่อลดภาวะแทรกซ้อนจากผลข้างเคียงดังกล่าว และควรต้องปรึกษาอายุรแพทย์มะเร็งวิทยาเพื่อประเมินและวางแผนการรักษาต่อไป

เอกสำรอ้ำงอิง

1.Scheryll Alken, Catherine M Kelly, Benefit risk assessment and update on the use of docetaxel in the management of breast cancer. Cancer Management and Research 2013; 5: 357-365.
2.Anonymous (1999). Common Toxicity Criteria (CTC). Cancer Therapy Evaluation Program. Retrieved on 2008-01-06.
3.Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. "The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients". J. Clin. Oncol 2000; 18 (16): 3038–51
4. NCCN Guidelines version 1.2016. Myeloid Growth Factors.
5.Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2008; 358: 2482-2494.
6.NCCN Guidelines version 2.2016. Antiemesis.
7.Navari RM, Aapro M. Antiemetic prophylaxis for chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2016; 374: 1356-1367
8.Sonis ST. The pathobiology of mucositis. Nat Rev Cancer 2004; 4:277.
9.Sonis ST, Elting LS, Keefe D, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer 2004; 100:1995.
10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, June 2010, National Institutes of Health, National Cancer Institute.
11. Peterson DE, Bensadoun RJ, Roila F. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2011; 22(suppl 6): vi78-vi84.